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胰岛β细胞胞内钙库调控的胰岛素分泌
胰岛细胞中存在多种钙库:IP3敏感钙库、NAADP敏感钙库、Ryanodine (兰尼碱)敏感钙库及线粒体钙库等。其中,IP3敏感钙库最初是在小鼠胰腺发现的,目前认定IP3受体有五型(Ⅰ-Ⅴ),其
胰岛β细胞中存在多种钙库:IP3敏感钙库、NAADP敏感钙库、Ryanodine (兰尼碱)敏感钙库及线粒体钙库等。其中,IP3敏感钙库最初是在小鼠胰腺发现的,目前认定IP3受体有五型(Ⅰ-Ⅴ),其中Ⅰ-Ⅲ型在β细胞上都有表达,以IP3R-III最为丰富,对IP3和Ca2+最不敏感,调节单相的钙瞬变。IP3R-Ⅱ对IP3和Ca2+最敏感,主要调节规律的钙振荡。
胰岛素分泌颗粒是β细胞内含钙量最高的钙库,其颗粒膜上存在IP3受体而无Ryanodine受体,但对此尚存在争议。在INS-1β细胞中,排空IP3敏感而Thapsigargin不敏感的酸性钙库能使胰岛素分泌被抑制。同时具有IP3受体和Ryanodine受体的内质网钙库,在胰岛素分泌中发挥着重要作用。最近Makoto Shigeto等提出,葡萄糖刺激的胰岛素(GSIS)I相分泌不仅有L-Ca2+通道外钙内流,还有通过Ryanodine受体引起的钙库释放及Na+通道的参与。其中丹曲洛林(dantrolene)抑制I相分泌的后半期(240s??330s),考虑其可能在葡萄糖刺激的5分钟内,cADPR达到峰值,激动RyRs,引起内质网钙库钙释放。此外,β细胞胰岛素受体信号系统中胰岛素受体底物-1(IRS-1)和内质网上钙离子ATP酶(SERCA)-2b、-3b同位于内质网上,信号分子IRS-1主要通过抑制SERCA,阻止内质网摄取钙离子,使细胞内钙离子浓度升高,从而激活蛋白激酶C,刺激胰岛素释放。进一步研究发现,抑制SERCA将增加去极化所触发的钙离子升高的幅度,从而增加胰岛素分泌。
线粒体也被认为是一种钙库,它能释放大量的Ca2+而导致胞质内Ca2+升高,即精氨酸刺激胰岛素分泌的触发动力。实验证明,在胰腺β细胞上,L-精氨酸诱导的[Ca2+]i升高信号中存在一种对IP3和咖啡因都不敏感的钙库释放,其能被线粒体抑制剂FCCP和钌红所阻断。另外,NAADP作为一种有力的钙动员剂,也能从分泌颗粒和内质网释放钙离子,进而参与胰岛素分泌的调控。 (转载)
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